Το γονιδίωµα και οι νέες θεραπείες

Γράφει ο Στυλιανός Αντωναράκης

Γιατί όταν βλέπουμε μια έγκυο γυναίκα περιμένουμε πως θα γεννήσει ένα ανθρωπάκι και όχι μια γάτα ή μια γαρδένια; Γιατί ο πατέρας και η μητέρα έδωσαν στο έμβρυο το γονιδίωμα του ανθρώπου και όχι οποιουδήποτε άλλου είδους! 

Τι είναι το γονιδίωμα; Είναι ένα τεράστιο χημικό βιβλίο πληροφορίας και οδηγιών για το πώς ζουν και λειτουργούν τα κύτταρα, πώς θα κατασκευαστεί ένας άνθρωπος, πώς θα αναπτυχθεί, πώς θα μεγαλώσει, πώς θα αναπαραχθεί, πώς θα γεράσει και, εν πολλοίς (σε συνεργασία με το περιβάλλον), ποιες αρρώστιες θα πάθει στη ζωή του. Το όλο κείμενο του βιβλίου αυτού της ζωής περιέχει περίπου 6 εκατομμύρια γράμματα: 3 δισεκατομμύρια από τον πατέρα και 3 δισεκατομμύρια από τη μητέρα.

Κάθε φορά που μεταφέρεται το γονιδίωμα από τους γονείς στα παιδιά και από κύτταρο σε κύτταρο πρέπει να αντιγραφεί και να δοθεί στην επόμενη γενιά ή στο θυγατρικό κύτταρο. Στο ανθρώπινο γονιδίωμα η συχνότητα των μεταλλαγών είναι περίπου ένα γράμμα κάθε 100 εκατομμύρια γράμματα που αντιγράφονται! Αν συγκρίνουμε τα γονιδιώματα δύο ανθρώπων, θα δούμε πως περίπου 0,6% είναι διαφορετικά. Οι επιπρόσθετες μεταλλαγές στα τρισεκατομμύρια κύτταρα του κάθε ατόμου, που τις λέμε σωματικές, έχουν ως αποτέλεσμα ότι, όσο μεγαλώνουμε σε ηλικία, τόσο και πιο πολλές μεταλλαγές συσσωρεύονται στα κύτταρά μας. Μερικές από αυτές προκαλούν τους διάφορους καρκίνους.

Οι περισσότερες μεταλλαγές δεν έχουν καμία βιολογική σημασία. Σπάνια, όμως, μία μεταλλαγή είναι παθολογική και προκαλεί ή προδιαθέτει στις μύριες αρρώστιες του είδους μας. Τις αρρώστιες αυτές τις λέμε γενετικές ή γονιδιωματικές. Τέτοιες είναι η μεσογειακή αναιμία, η κυστική ίνωση, η αιμορροφιλία, πολυάριθμες νευρολογικές ασθένειες της παιδικής ηλικίας, ανωμαλίες της ανάπτυξης, καθώς και πληθώρα νόσων της μεγάλης ηλικίας που έχουν γενετική προδιάθεση, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, ο διαβήτης, οι καρδιοπάθειες, η σχιζοφρένεια, ο ρυθμός της γήρανσης και, βέβαια, όλοι οι καρκίνοι.

Η μετα-γονιδιωματική εποχή

Το 92% του γονιδιώματος του ανθρώπου πρωτοδιαβάστηκε στη δική μου επιστημονική γενιά το 2003 και ολοκληρώθηκε το 2022 χάρη στις νέες τεχνολογίες και τη βιο-ινφορματική πρόοδο. Ζούμε, λοιπόν, τώρα στη μετα-γονιδιωματική εποχή, που μέρα με τη μέρα αλλάζει την πρακτική της ιατρικής στη διάγνωση και πρόγνωση των ασθενειών, αλλά και τις θεραπείες που είναι βασισμένες στη γονιδιωματική αιτιολογία της κάθε αρρώστιας και όχι μόνο στα συμπτώματα. Τη νέα αυτή ιατρική τη λέμε "γονιδιωματική ιατρική", γιατί βασίζεται στις παθογόνες μεταλλαγές και στην ποικιλομορφία του ατομικού γονιδιώματος του κάθε ανθρώπου. Πολλοί την ονομάζουν εξατομικευμένη ιατρική ή ιατρική της ακριβείας.

Τι μπορούμε να κάνουμε, λοιπόν, με τη γονιδιωματική ιατρική μετά το διάβασμα του γονιδιώματος του κάθε ανθρώπου; Πρώτα, μια ακριβή διάγνωση! Δηλαδή την ανακάλυψη της μεταλλαγής που προκαλεί καθεμιά από τις χιλιάδες κληρονομικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των κληρονομικών καρκίνων. Επιπροσθέτως, η διάγνωση γονιδιακών μεταλλαγών σε πολλούς καρκίνους βοηθά στην κατηγοριοποίηση των νεοπλασμάτων και στον καθορισμό της στοχευμένης θεραπείας του πρωτοπαθούς όγκου και των μεταλλαγών.

Δεύτερον, την αναγνώριση των προδιαθέσεων για πολλές παθολογικές καταστάσεις της μεγαλύτερης ηλικίας. Η αναγνώριση ανθρώπων με αυξημένο κίνδυνο στις διάφορες αυτές συχνές αρρώστιες, όπως, π.χ., ο διαβήτης, η κολπική μαρμαρυγή, η εντερική κολίτιδα, η νόσος του Πάρκινσον, ο καρκίνος του μαστού ή του παχέος εντέρου, βοηθά στην πρώιμη αναγνώριση της νόσου, στη λήψη μέτρων για την επιβράδυνση της έναρξης της νόσου και στην ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Το τρίτο και σημαντικότερο αποτέλεσμα της γονιδιωματικής ιατρικής για την υγεία είναι, βέβαια, η ανάπτυξη νέων θεραπειών βασισμένων στη γονιδιωματική ποικιλομορφία και στην κατανόηση του μηχανισμού των νόσων που η μελέτη του γονιδιώματος επιτρέπει. Οι νέες θεραπείες είναι κυρίως δύο: τα φάρμακα και η γονιδιωματική θεραπεία. Τα νέα φάρμακα ανακαλύπτονται όταν καταλάβουν οι ερευνητές τον μοριακό μηχανισμό μιας αρρώστιας που αρχή έχει την παθογόνο μεταλλαγή στο DNA. 

Μερικά παραδείγματα: Στην αιμορροφιλία το φάρμακο είναι μια πρωτεΐνη (παράγων 8 της πήξεως του αίματος) που λείπει επειδή υπάρχουν μεταλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί αυτή την πρωτεΐνη. Στην κυστική ίνωση το φάρμακο βελτιώνει τη δομή και λειτουργία της παθολογικής πρωτεΐνης με το όνομα CFTR που είναι στη μεμβράνη των κυττάρων και οφείλεται σε μεταλλαγή του γονιδίου της κυστικής ίνωσης. Σε μια μορφή λευχαιμίας με μια παθολογική νεοφανή πρωτεΐνη το φάρμακο αδρανοποιεί τη νεοφανή αυτή πρωτεΐνη, που είναι αποτέλεσμα μιας γονιδιωματικής πολύπλοκης μεταλλαγής. Στη σοβαρή παιδική νευρολογική γενετική νόσο Νωτιαία Μυϊκή Δυστροφία το φάρμακο είναι ένα μικρό RNA που αυξάνει την παραγωγή φυσιολογικής πρωτεΐνης αντί για την παθολογική μεταλλαγμένη πρωτεΐνη. 

Τι περιμένουμε

Τα φάρμακα που στο μέλλον θα αναπτυχθούν για τις γονιδιωματικές αρρώστιες θα είναι είτε εξατομικευμένα για συγκεκριμένες μεταλλαγές σε συγκεκριμένους πάσχοντες είτε πιο γενικευμένα, που στοχεύουν στις βιοχημικές διαδικασίες που είναι κοινές για ένα σύνολο μεταλλαγών σε συγκεκριμένα γονίδια. Οι γονιδιωματικές θεραπείες (αντίθετα με τα φάρμακα που στοχεύουν στα επακόλουθα της μεταλλαγής) έχουν ως σκοπό τη διόρθωση της μεταλλαγής μια και καλή σε ορισμένα πάσχοντα κύτταρα του σώματος. Ιδού μερικά παραδείγματα τέτοιων θεραπειών που έχουν μπει στην καθημερινή ιατρική πράξη:

• Μια μορφή τύφλωσης γενετικής αιτιολογίας είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από μεταλλαγή του γονιδίου RPE65. Η γονιδιακή θεραπεία έγκειται στην εισαγωγή στο DNA των πασχόντων κυττάρων του φυσιολογικού υγιούς RPE65. Εδώ η θεραπεία είναι ίδια για όλες τις διαφορετικές μεταλλαγές του γονιδίου αυτού.

• Σε μια μορφή λευχαιμίας ανθεκτική σε θεραπεία η γονιδιωματική θεραπεία συνίσταται στη δημιουργία Τ-λεμφοκυττάρων του ασθενούς που γενετικά παράγουν έναν αντιγονικό υποδοχέα που καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα (CAR-T θεραπεία). Αυτή η θεραπεία είναι ένας συγκερασμός μεταξύ γονιδιωματικής και κυτταρικής θεραπείας.

• Σε μια μορφή ανοσολογικής δυσλειτουργίας όπου στο άτομο τα βλαστικά κύτταρα δεν παράγουν ανοσοποιητικά κύτταρα, η γονιδιακή θεραπεία έγκειται στην εισαγωγή του φυσιολογικού γονιδίου ADA στα βλαστικά κύτταρα του ασθενούς και, συνεπώς, στη διόρθωση της γενετικής αυτής νόσου.

Οι καινούργιες αυτές γονιδιακές θεραπείες είναι δυστυχώς πολύ ακριβές, γιατί απαιτείται ειδική νοσοκομειακή και εργαστηριακή υποδομή αφενός και αφετέρου χρειάζονται πολλά χρόνια για την ανάπτυξή τους από τη φαρμακοβιομηχανία και οι εταιρείες πρέπει να αποσβέσουν τα ποσά που χρειάστηκαν στα χρόνια της ανάπτυξης και της δοκιμής των θεραπειών αυτών. 

Η πρόοδος, όμως, της γονιδιακής ιατρικής είναι γρήγορη και μας ξαφνιάζει όλους.