Νευρογένεση: Νέες θεραπείες στη νευροεκφύλιση και το εγκεφαλικό τραύμα

Γράφει ο Αχιλλέας Γραβάνης

Η εκρηκτική πρόοδος της κυτταρικής και μοριακής βιολογίας των βλαστικών κυττάρων, της εμβιομηχανικής των ιστών, των τεχνολογικά προωθημένων νέων βιοϋλικών, της νανοτεχνολογίας και των υπολογιστικών επιστημών, σε συνδυασμό με τις νέες τεχνολογίες ιατρικής απεικόνισης του εγκεφάλου, αλλάζει τη φαρμακολογία του νευρικού ιστού. Η διεπιστημονική προσέγγιση της θεραπευτικής των νευροεκφυλιστικών νόσων και των τραυμάτων του νευρικού ιστού παρέχει ήδη εντελώς νέα φάρμακα, που δεν είναι μόνο χημικές ενώσεις, αλλά και κύτταρα, ιστοί και νανοσυσκευές που κατευθύνονται στον εγκέφαλο. Πολύπλοκα νοσήματα του εγκεφάλου προσεγγίζονται πλέον θεραπευτικά με εντελώς νέα φαρμακολογικά μέσα. 

Ο σχεδιασμός αποτελεσματικών συστηματικών θεραπειών των νευροεκφυλιστικών νόσων έχει δυστυχώς καθυστερήσει, διότι δεν γνωρίζουμε τις ακριβείς παθοφυσιολογικές αιτίες που τις προκαλούν, ώστε αυτές να αποτελέσουν θεραπευτικό στόχο. Εκτός από τις μονο-γονιδιακές νευροεκφυλιστικές νόσους, όπως η Χορεία του Huntington, που οφείλεται σε μεταλλάξεις ενός γονιδίου που παράγει την πρωτεΐνη Χαντικτίνη, για τις πολυπαραγοντικές νόσους, όπως οι νόσοι Alzheimer, Parkinson, ALS, Σκλήρυνση κατά Πλάκας, δεν γνωρίζουμε επακριβώς τι τις προκαλεί. Κατά συνέπεια, τα υπάρχοντα φάρμακα ελαττώνουν μερικώς τα συμπτώματα ή είναι παρηγορητικά. Κάποια εξ αυτών καθυστερούν τη νόσο (Parkinson), άλλα τροποποιούν αποτελεσματικά τη φυσική ιστορία της νόσου (Σκλήρυνση κατά Πλάκας). Δυστυχώς, όμως, κανένα εξ αυτών δεν διακόπτει τη νόσο ή, πιο σημαντικό, δεν αναστρέφει τις συσσωρευμένες βλάβες. 

Τι αλλάζει

Τα τελευταία χρόνια αναπτύσσεται μια νέα θεώρηση στη φαρμακολογία και θεραπευτική των νευροεκφυλιστικών νόσων: η ανάπτυξη πολυδύναμων φαρμάκων που διέρχονται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό, εισέρχονται στον εγκέφαλο και ασκούν νευροπροστατευτικές, νευροαναγεννητικές δράσεις, ενώ συγχρόνως περιορίζουν την κυτταροτοξική νευροφλεγμονή. Δρουν, δηλαδή, αναστέλλοντας τον αποπτωτικό θάνατο των νευρώνων και διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των νευρικών βλαστικών κυττάρων του εγκεφάλου και τη διαφοροποίησή τους σε λειτουργικούς νέους νευρώνες, προάγοντας την ενδογενή νευρογένεση. Παράλληλα, τα πολυδύναμα αυτά φάρμακα αναστέλλουν τη διέγερση της εγκεφαλικής μικρογλοίας, περιορίζοντας την τοξική για τους νευρώνες εγκεφαλική φλεγμονή. Ο στόχος είναι η ελάττωση της απώλειας νευρώνων και η προσπάθεια αντικατάστασης των απολεσθέντων με νέους φυσιολογικούς.

Πώς προχωρά η έρευνα

Η ερευνητική μας ομάδα στην Ιατρική Σχολή Κρήτης, στο Ίδρυμα Τεχνολογίας & Έρευνας (ΙΤΕ) και στο Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών (ΕΙΕ), έχει αναπτύξει μη τοξικά, συνθετικά μόρια που διέρχονται στον αιματεγκεφαλικό φραγμό και αναπτύσσουν στον εγκέφαλο των πειραματόζωων ισχυρότατες νευροπροστατευτικές, νευροαναγεννητικές και αντι-νευροφλεγμονώδεις δράσεις. Οι νέες, μικρομοριακές αυτές ουσίες μιμούνται τη δράση των ενδογενών Νευροτροφινών, που είναι οι παράγοντες που παράγει ο εγκέφαλος για την προστασία του και την αναγέννησή του και οι οποίες ελαττώνονται δραματικά στις νευροεκφυλιστικές νόσους. Οι συνθετικές Μικρονευροτροφίνες (Charalampopoulos et al PNAS 2004, Calogeropoulou et al J Med Chem 2009, Lazaridis et al PLoS Biol 2011, Pediaditakis et al, Neuropharmacol 2016, Front Pharmacol 2016) έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές σε μια σειρά ζωικών πειραματικών μοντέλων των νευροεκφυλιστικών νόσων του ανθρώπου (Alzheimer’s, Parkinson, απομυελινωτικές νόσοι: Bonetto et al Glia 2017, Iban-Arias et al Diabetes 2018, Zoupa et al Neuropharmacol 2019, Panagiotakopoulou et al Neuropharmacol 2020, Rogdakis et al Biomedicines 2022). Προγραμματίζεται η κλινική αξιολόγηση της δράσης των Μικρονευροτροφινών σε ασθενείς τα αμέσως επόμενα χρόνια.

Η τεχνολογία των νευρικών βλαστικών κυττάρων και της νευρογένεσης υπόσχεται πλέον εφαρμογές και στη θεραπευτική του τραύματος του νευρικού ιστού, ιδιαίτερα αυτού στον νωτιαίο μυελό. Οι μέχρι τώρα προσπάθειες ανάταξης του τραύματος στον νωτιαίο μυελό και των συνεπαγόμενων βλαβών της αισθητικής και κινητικής μοίρας με φάρμακα ή ικριώματα βιοϋλικών, ή μεσεγχυματικά κύτταρα, δυστυχώς απέτυχαν. Η ανάταξη της βλάβης στον νωτιαίο μυελό απαιτεί ταυτόχρονες θεραπευτικές παρεμβάσεις σε πολλαπλά φαινόμενα: στον αποτελεσματικό περιορισμό της απώλειας των νευρώνων (νευροπροστασία), στην αντικατάστασή τους με νέους φυσιολογικούς νευρώνες (νευρογένεση), στην ελάττωση της ουλής που δημιουργείται και εμποδίζει τη νευρωνική επικοινωνία, στην τοπική φλεγμονή (νευροφλεγμονή) που διαχέει τη βλάβη στη γειτονική στο τραύμα περιοχή, που συνεχίζεται για βδομάδες μετά τον τραυματισμό. Η ερευνητική μας ομάδα στην Κρήτη εφαρμόζει μια πολυδύναμη προσέγγιση στην αντιμετώπιση ενός τόσο πολύπλοκου προβλήματος (Simitzi et al Biomaterials 2015, Kourgiantaki et al NPJ Regenerative Medicine 2020, Georgelou et al Biomedicines 2023). Αναπτύσσει τρισδιάστατα νευροεμφυτεύματα βιοϋλικών στα οποία φιλοξενούνται νευρικά βλαστικά κύτταρα διαφόρων τύπων. 

Η επιβίωση των βλαστικών κυττάρων και η διαφοροποίησή τους ex vivo και in vivo σε λειτουργικούς νευρώνες ελέγχεται με τις νευροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές συνθετικές Μικρονευροτροφίνες. Το πολυδύναμο αυτό νευροεμφύτευμα, που συνδυάζει βιοϋλικά, κύτταρα και φάρμακα, αντέστρεψε σχεδόν πλήρως τις αισθητικο-κινητικές βλάβες πειραματόζωων με πειραματικό τραύμα στον νωτιαίο μυελό, 12 βδομάδες μετά την εγχειρητική μεταφορά του στον πάσχοντα νωτιαίο μυελό. Τα νευροεμφυτεύματα νευρικών βλαστικών κυττάρων σε τρισδιάστατα ικριώματα βιοϋλικών προγραμματίζεται να ελεγχθούν κλινικά στα επόμενα δύο χρόνια σε ασθενείς με παράλυση έπειτα από τραυματική βλάβη στον νωτιαίο μυελό. Η ερευνητική ομάδα της Κρήτης σκοπεύει να δοκιμάσει την τεχνολογία των ανωτέρω νευροεμφυτευμάτων για την επιδιόρθωση του οπτικού νεύρου και την απώλεια όρασης, καθώς και στο εγκεφαλικό τραύμα λόγω μηχανικού τραυματισμού ή εγκεφαλικού αγγειακού επεισοδίου. 

Συμπερασματικά, η νευρογένεση, είτε με τη διέγερση των ενδογενών νευρικών βλαστικών κυττάρων στον πάσχοντα εγκέφαλο με νευροαναγεννητικά φάρμακα είτε με τη μεταφορά τους μέσω νευροεμφυτευμάτων βιοϋλικών στον πάσχοντα νευρικό ιστό, θα έχει σημαντικές εφαρμογές στη φαρμακολογία και θεραπευτική του τελευταίου τα επόμενα χρόνια. Στόχος είναι η εφαρμογή της στη νευροαναγεννητική ιατρική των εκφυλιστικών νόσων και του τραύματος του εγκεφάλου, που ταλανίζουν εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο.
 

* Ο  Αχιλλέας Γραβάνης είναι Καθηγητής Φαρμακολογίας, Ιατρική Σχολή Παν/μίου Κρήτης, Ερευνητής ΙΜΒΒ-ΙΤΕ, Αντιπρόεδρος Δ.Σ. Athens LifeTech Park